SAR ALKALOID QUINOLINE

 Structure Activity Relationship (SAR)

    Alkaloid quinoline adalah senyawa aromatik heterosiklik berbasis N yang penting dengan berbagai bioaktivitas yang luas. Mereka telah menarik perhatian yang signifikan dari para peneliti selama 200 tahun terakhir. Setelah quinoline alkaloid quinine diisolasi dari kulit pohon Cinchona pada tahun 1820, menggantikan kulit kayu mentah dalam pengobatan malaria. Meskipun memiliki efikasi dan tolerabilitas yang relatif rendah, ia memainkan peran historis dalam pengembangan alkaloid kuinolin, dan masih memainkan peran penting dalam pengobatan malaria multi-resisten. Camptothecin (CPT), diisolasi dari pohon Cina Camptotheca acuminata di awal 1960-an, adalah alkaloid kuinolin yang paling penting dan terkenal dari aspek antikanker. Sejak studi mekanistik menentukan bahwa CPT secara khusus menargetkan DNA topoisomerase (topo) I, analog CPT yang dimodifikasi telah berada di garis depan pengembangan obat antikanker. Selain itu, banyak alkaloid kuinolin telah diisolasi dan diidentifikasi dari sumber alami, dan banyak penelitian telah mendokumentasikan antitumor, antimalaria, antibakteri, antijamur, antiparasit dan insektisida, antivirus, antiinflamasi, antiplatelet dan aktivitas lainnya. Sekarang, alkaloid kuinolin dan turunannya memiliki aplikasi medis dan pertanian yang ekstensif. 

Bioaktivitas Alkaloid Quinoline

• Aktivitas antitumor

    Aktivitas antitumor quinidine, alkaloid kuinolin utama lainnya dari pohon Cinchona, diamati pada tahun 1989. Senyawa ini secara efektif memodulasi resistensi, meningkatkan sensitivitas garis sel kanker payudara MCF-7 yang resisten multidrug terhadap adriamisin sebanyak delapan kali lipat. Dalam penelitian lain, kombinasi quinidine dan epirubisin tidak lebih toksik daripada epirubisin saja dan, pada dosis 250 mg bd, kadar quinidine yang setara dengan yang aktif secara in vitro dicapai pada pasien. Jadi, pengobatan kanker payudara stadium lanjut dengan kombinasi 28 dan epirubisin tampaknya dapat dilakukan. Selain itu, kina meningkatkan akumulasi seluler antrasiklin dalam sel resisten dan meningkatkan aktivitas sitotoksik in vitro dari epidoksorubisin dalam sel kanker usus besar tikus yang resisten DHD / K12, dan juga menghindari resistensi antrasikin dalam praktik klinis.

• Aktivitas Antimalaria

    Alkaloid quinoline antimalaria adalah infeksi parasit manusia yang paling mematikan. Menurut Laporan Malaria Dunia WHO 2015, diperkirakan 292.000 anak balita di Afrika meninggal karena malaria, dan penyakit tersebut menyebabkan sekitar 306.000 kematian di seluruh dunia pada kelompok usia yang sama. Malaria disebabkan oleh lima spesies parasit protozoa dari genus Plasmodium , yaitu P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae , dan P. knowlesi. Dari jumlah tersebut, P. falciparum dan P. vivax menyumbang lebih dari 95% kasus malaria di dunia. Kulit pohon Cinchona digunakan dalam sejarah klinis awal untuk mengobati malaria pada manusia. Dengan perkembangan teknologi produk alami, kina (quinine), alkaloid kuinolin, diisolasi dari kulit kayu pohon Cinchona pada tahun 1820. Karena harganya yang rendah, pemberian parenteral, dan kemanjurannya yang tinggi terhadap P. falciparum , obat ini banyak digunakan untuk mengobati malaria di seluruh dunia. Untuk memenuhi kebutuhan senyawa ini di Asia Tenggara selama Perang Dunia II, sintesis quinine dipromosikan dan diselesaikan, dan beberapa turunan dikembangkan dengan potensi yang lebih baik dan toksisitas yang lebih rendah. Pada tahun 2006, WHO berhenti merekomendasikan quinine sebagai pengobatan lini pertama untuk malaria, karena toksisitasnya yang tinggi dan resistensi Plasmodium yang berkembang.sp. Namun, masih digunakan saat artemisinin tidak tersedia. Sampai saat ini, quinine dan analognya telah menyelamatkan ribuan orang ' kehidupan s di seluruh dunia dan memberikan kontribusi besar bagi kesehatan manusia.

• Aktivitas Antibakteri Dan Antijamur

    Alkaloid kuinolin Ekstrak E. rutaecarpa menunjukkan aktivitas antibakteri terhadap Helicobacter pylori, yang terlibat dalam patogenesis gastritis kronis, tukak lambung, dan kanker lambung. Akibatnya, banyak senyawa telah diisolasi dan diidentifikasi dari tanaman ini. Pada tahun 1999, Rho dan rekan kerja mengisolasi enam alkaloid kuinolon, evocarpine, dihydroevocarpine, 1-methyl-2-pentadecyl-4 (1 H ) -quinolone, 1-methyl-2 - [( 4 Z , 7 Z ) -4,7-tridekadienil] -4 (1 H ) -kuinolon ( 163 ), 1-metil-2 - [(6 Z , 9 Z ) -6,9-pentadekadienil] -4 (1 H.) -quinolone, dan 1-methyl-2-undecyl-4 (1 H ) -quinolone, yang menunjukkan aktivitas anti- H. pylori yang kuat dengan nilai MIC 10-20 μ g / mL. Haplophyllum sieversii menunjukkan aktivitas antijamur pertumbuhan penghambatan terhadap Colletotrichum fragariae, C. gloeosporioides, C. acutatum, Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum , dan Phomopsis obscurans dalam cara dosis-respons pada 100, 50, dan 150 μ M. Di antara senyawa ini, flindersin menunjukkan aktivitas antijamur tertinggi. Selain itu, haplamin secara selektif lebih toksik terhadap fitoplankton air tawar seperti Pseudanabaena sp. LW397 dan cyanobacterium Oscillatoria perornata penghasil bau. Flindersiamine alkaloid furoquinoline dan pembuatnya kokusaginine, skimmianine, diktamin, makuline, dan platydesmine menghambat pertumbuhan cendawan L. gongylophorus , cendawan simbiosis hama serangga Atta sexdens rubropilosa. Dictamnine juga merupakan inhibitor lemah dari patogen jamur Cladosporium cucumerinum (MIC 125,628 μ M), sedangkan haplopine menunjukkan aktivitas yang relatif rendah.

• Aktivitas Antivirus

    Uranidine, alkaloid kuinolon dan pigmen kuning terkenal, menghambat sintesis DNA yang diarahkan oleh RNA dari reverse transcriptases (RTs) dari virus human immunodeficiency HIV-1 dan HIV-2, dengan kemungkinan sistem 3-hidroksi-4-okso elemen struktural utama untuk aktivitas penghambatan. Selanjutnya, 2-undecyl-4 (1 H ) -quinolone dari strain bakteri laut gram negatif Pseudomonas sp. menunjukkan aktivitas melawan HIV-1.

• Aktivitas Anti-Oksidan

   Pada tahun 2006, jineol dan 2,8-dihydroxy-3,4-dimethoxyquinoline diisolasi dari lipan S. subspinipes. Kedua senyawa tersebut menunjukkan aktivitas antioksidan pada perantara tembaga (IC 50 2,60 dan 63,0 μ M), oksidasi yang dimediasi AAPH (IC 50 3,90 dan 71,8 μ M), dan oksidasi yang dimediasi SIN-1 (70% dan 29% pada 5 μ M) dalam pengujian zat reaktif asam thiobarbituric (TBARS). Kedua senyawa tersebut juga menunjukkan aktivitas pembersihan radikal 1,1-difenil-2-pikrilhidrasyl dan jeneol menunjukkan aktivitas pengkelat logam. Selain itu, 4-karbometoksi-6-hidroksi-2-kuinolon, dari lapisan aleuronik tanaman padi berpigmen antosianin ungu tua O. sativa cv. Heugjinmi, menunjukkan aktivitas anti-oksidatif sedang dalam uji radikal-pembilasan (IC 50 166 μ M). Alkaloid kuinolin benzastatin C dan D juga diidentifikasi sebagai pemulung radikal bebas, menghambat peroksidasi lipid dalam mikrosom hati tikus dengan nilai EC 50 3,30 dan 4,20 μM , tetapi kurang efektif dibandingkan vitamin E (0,400 μ M).

PERMASALAHAN

1. Salah satu biokativitas dari alkaloid quinoline yaitu antimalaria. Nah, bagaimana aktivitas biologis dari alkaloid quinoline ini untuk antimalaria? (Vika Seputri_086)
2. Melicope denhamii merupakan salah satu spesies dari famili Rutaceae. Tumbuhan ini dikenal dengan nama ‘Ki Sampang’. Secara tradisional, tumbuhan ini dimanfaatkan masyarakat sebagai obat seperti diare, disentri, tumor dan hepatitis.  dilaporkan penemuan dua senyawa alkaloid kuinolin terisoprenilasi yakni N-metilflindersin (1) dan flindersin (2) dari daun M. denhamii. Selain itu juga akan dilaporkan aktivitas antikanker kedua senyawa alkaloid terhadap sel murin leukemia P-388.  Permasalahan saya ialah bagaimana aktivitas antikanker kedua senyawa alkaloid Quinon terisoprenilasi tersebut (N-metilflindersin (1) dan flindersin (2) dari daun M. denhamii) terhadap sel murin leukemia P-388? (Siti Ardiyah_004)
3. Quinoline digunakan terutama sebagai perantara dalam pembuatan produk lain. Potensi paparan quinoline dapat terjadi karena menghirup asap rokok. bagaimana proses quinolone ini sehingga dapat menjadikan terjadinya potensi paparan? (Andrika Dwi Sakti_025)
4. Pada aktivitas anti tumor CPT (Camptothecin) adalah salah satu yang paling penting dan terkenal dan merupakan penghambat spesifik dan kuat dari enzim pengganda DNA topo I, mengapa demikian? (Jony Erwin. S_098)
5. Alkaloid kuinolin yang paling penting dan terkenal dari aspek antikanker. Bagimana aktivitas alkaloid kuinolin untuk antikanker? (Nabilah zahrah_026)
6. Mengapa  Alkaloid kuinolin dari tumbuhan tingkat tinggi paling baik diklasifikasikan menurut turunan biogenetiknya? (M. Rizki Dwi Putra_006)

Video diskusi permasalahan kelompok 1 dapat dilihat pada link dibawah ini : 

https://youtu.be/MGHvzYlHAtk

SAR ALKALOID PIROLIDINE

 Structure Activity Relationship (SAR)

    Alkaloid merupakan suatu golongan senyawa organik yang terbanyak ditemukan di alam. Hampir seluruh alkaloid berasal dari tumbuh-tumbuhan dan tersebar luas dalam berbagai jenis tumbuhan tingkat tinggi. Sebagian besar alkaloid terdapat pada tumbuhan dikotil sedangkan untuk tumbuhan monokotil dan pteridofita mengandung alkaloid dengan kadar yang sedikit.

   Alkaloid merupakan senyawa yang bersifat basa yang mengandung satu atau lebih atom nitrogen dan biasanya berupa sistem siklis. Alkaloid mengandung atom karbon, hidrogen, nitrogen dan pada umumnya mengandung oksigen. Senyawa alkaloid banyak terkandung dalam akar, biji, kayu maupun daun dari tumbuhan dan juga dari hewan. Senyawa alkaloid merupakan hasil metabolisme dari tumbuh–tumbuhan dan digunakan sebagai cadangan bagi sintesis protein. Kegunaan alkaloid bagi tumbuhan adalah sebagai pelindung dari serangan hama, penguat tumbuhan dan pengatur kerja hormon. Alkaloid mempunyai efek fisiologis.

    Alkaloid pirolidin memiliki cincin yang mengandung nitrogen beranggota lima. Kelompok senyawa ini belum sepenuhnya diteliti, meskipun banyak alkaloid penting dari kelas ini telah dikenal karena efek biologisnya yang menjanjikan. Dalam penelitian terbaru, alkaloid pirolidin menyatu polisiklik tersubstitusi β-laktam telah terbukti memiliki aktivitas anti-bakteri yang signifikan pada tikus yang terinfeksi Enterococcus faecalis. Sebagian besar alkaloid pirolidin dikenal karena efek neurologisnya. Dengan cara yang sama, Nikotin salah satu alkaloid piridin-pirolidin terpenting adalah contoh lain dari alkaloid neuroaktif.

   Senyawa nikotin digunakan sebagai insektisida karena memiliki daya racun yang cukup tinggi. Daya racun yang cukup tinggi itu di sebabkan karena nikotin mempunyai 2 atom N pada struktur cincin heterosikliknya menyebabkan senyawa nikotin dalam reaksinya bersifat basa dan oleh sebab itu dengan asam membentuk garam nikotin bersifat non volatile (stabil). Hubungan struktur dan aktivitasnya juga mempengaruhi daya racun dari senyawa nikotin, dalam hal ini isomer optik dari strukturnya menunjukkan perbedaan aktivitas.

AKTIVITAS BIOLOGIS ALKALOID PIROLIDIN

• Kapasitas Antioksidan

    Sebuah makalah, baru-baru ini diterbitkan oleh Malczewska-Jaskóła dan rekan kerja, menunjukkan bahwa Nikotin pada 0,01-1,0 mg/mL menunjukkan aktivitas pemulungan radikal 1,1-difenil-2-pikrilhidrazil (DPPH) yang signifikan dan kapasitas pereduksi besi (in vitro). Selain itu, nikotin pada konsentrasi yang sama secara efektif mengurangi hemolisis dengan menghilangkan stres oksidatif pada eritrosit manusia.

• Efek Anti Inflamasi

   Sejumlah publikasi yang berhubungan dengan efek anti-inflamasi alkaloid pyrrolidine telah muncul dalam literatur. Dalam sel epitel jalan napas HBE16, Li et al. (2011) menunjukkan bahwa nikotin pada 20 μM mengurangi ekspresi tumor necrosis factor alpha (TNF-α), terutama melalui α7 nAChR (reseptor asetilkolin nikotinat)/MyD88 (respon primer diferensiasi myeloid 88) / NF-κB (faktor nuklir kappa B) jalan. Lebih lanjut, nikotin dengan dosis 1,0 μM mengatur naik ekspresi gen osteopontin (OPN), interleukin (IL) -6, dan monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) dalam sel VSMC aorta manusia (Wang et al.2012 ). Di sisi lain, sebuah studi terbaru oleh Zhu dan rekan mengungkapkan bahwa pengobatan tikus nefropati diabetes yang diinduksi streptozotocin (STZ) dengan berberin (50, 100, atau 200 mg/kg (po) mengurangi cedera ginjal seperti yang ditunjukkan oleh penurunan puasa. glukosa darah, rasio ginjal terhadap berat badan, protein urin, kreatinin serum, dan nitrogen urin darah.Selain itu, berberin melemahkan respons inflamasi dan menghambat jalur toll-like receptor (TLR4) / faktor nuklir kappa B (NF-κB).

• Aktivitas Antimikroba

    Tsuda dan rekan kerjanya mengisolasi tiga alkaloid pirolidin (skalusamida A–C) dari kaldu jamur Penicillium citrinum yang dibudidayakan, yang dipisahkan dari saluran cerna ikan laut. Scalusamide A menunjukkan aktivitas antijamur dan antibakteri terhadap Penicillium brevicompactum, Cryptococcus neoformans, dan Micrococcus luteus (Tsuda et al. 2005). Di sisi lain, Majik dan rekan mencapai sintesis (R) -norbgugaine yang merupakan bentuk demetilasi dari alkaloid pyrrolidine alami (R) -bgugaine (diisolasi dari Arisarum vulgare) yang dikenal karena aktivitas antibakteri dan antijamurnya. Senyawa hasil sintesis ini terbukti dapat menghambat berbagai motilitas, pigmentasi pyocyanin, produksi protease rhamnolipid LasA, dan pembentukan biofilm pada Pseudomonas aeruginosa (Majik et al. 2013). Dengan cara yang sama, Johari et al. (2015) menyiapkan 28 jenis senyawa pyrrolidine baru sebagai analog untuk alkaloid polihidroksi alami, dan menguji aktivitas antibakterinya terhadap panel isolat S. aureus. Para peneliti ini menemukan bahwa beberapa senyawa hasil sintesis efektif melawan sejumlah isolat S. aureus. Tercantum dalam Tabel 1 adalah sumber biologis dari beberapa alkaloid pirolidin.

• Aktivitas Antiparasit dan Anthelmintik

    Dalam publikasi terbaru Liu et al. (2016), menunjukkan bahwa (Z)-3-(4-hydroxybenzylidene) -4- (4-hydroxyphenyl) -1-methylpyrrolidin-2-one yang diisolasi dari kulit akar Orixa japonica memberikan aktivitas antiparasit terhadap Aedes aegypti, Anopheles sinensis, Culex pipiens pallens, Bursaphelenchus xylophilus dan Meloidogyne incognita dengan nilai LC50 mulai dari 49,91 hingga 391,50 μg / mL).

• Aktivitas Antikanker

   Temuan penelitian mengungkapkan bahwa 1,4-dideoksi-1,4-iminod-ribitol yang diisolasi dari Morus alba secara signifikan menghambat aktivitas polimerase DNA eukariotik dengan nilai IC50 21-35 μM (Mizushina et al. 2003), sedangkan nikotin (0 -10 mM) merangsang ekspresi siklooksigenase (COX) -2 dengan aktivasi NF-κB dan pelepasan prostaglandin E2 (PGE2) berikutnya dalam fibroblas gingiva manusia (Nakao et al. 2009). Aktivitas sitotoksik (R) -bgugaine dan (S) -bgugaine juga diamati pada mastositoma P815 dan karsinoma Hep, dengan nilai IC50 masing-masing 10 dan 5 μg / mL (Benamar et al. 2009). Girgis dkk. (2015a) mendeskripsikan studi pemodelan molekuler yang berhubungan dengan aktivitas antikanker dari spiro-alkaloid.

• Efek Anti-Hiperglikemik

   Dalam sel Madin-Darby Canine Kidney (MDCK), temuan penelitian menunjukkan bahwa 2,5-dihydroxymethyl-3,4-dihydroxypyrrolidine (0-250 μg / mL) yang diisolasi dari Lonchocarpus sericeus menghambat enzim glukosidase I (Elbein et al. 1984). Di sisi lain, 2-hydroxymethyl-3,4-dihydroxy-5-methylpyrrolidine yang diisolasi dari legum Angylocalyx pynaertii menghambat alfa- dan beta-glukosidase, serta beta-mannosidase (Molyneux et al. 1993). Selain itu, masing-masing dari: 2R, 3R, 4R, 5R) -2,5-dihydroxymethyl-3,4-dihydroxypyrrolidine (diisolasi dari Hyacinthoides non-scripta) (Watson et al. 1997), radicamines A dan B (diisolasi dari Lobelia chinensis) (Shibano et al. 2001), perpustakaan beranggotakan 18 orang dari 2-aryl polyhydroxylated pyrrolidines (nilai IC50 antara 1.1 dan 0.5 μM) (Tsou et al. 2008), dan ficushispimines A dan B (diisolasi dari ranting Ficus hispida ) (Shi et al. 2016) menunjukkan efek penghambatan glukosidase.

• Aktivitas Neurofarmakologis

   1[3 Isobutoxy 2 (benzylphenyl) amino] propyl pyrrolidine hydrochloride), menunjukkan efek anti-anginal pada 2,5 dan 5 mg / kg (iv), dan 50 mg / kg / hari (po) pada hewan percobaan (Cosnier et al. 1977). Di sisi lain, nikotin dengan dosis 10-30 μg / kg (i.v.) memberikan efek rangsang yang cepat pada tikus dengan bekerja pada reseptor nikotinik perifer (Lenoir dan Kiyatkin 2011). Selain itu, nikotin pada 100-1000 μM menunjukkan efek pelindung saraf pada mikroglia kortikal tikus yang dibudidayakan dengan aktivasi reseptor asetilkolin nikotinat (nAChRs), khususnya yang mengekspresikan subunit α7 pada mikroglia kortikal (Morioka et al. 2014). Selain itu, 1,3-amino keton dan 1,3-amino alkohol yang mengandung alkaloid pyrrolidine telah dilaporkan untuk meningkatkan kapasitas memori pada hewan percobaan (Bhat 2015). 

    Ditunjukkan pada Gambar dibawah ini yaitu struktur kimia dari beberapa alkaloid pyrrolidone penting dan turunannya.

 

 

    PERMASALAHAN 

1. Pada penjelasan diatas dikatakan hubungan struktur dan aktivitas mempengaruhi daya racun dari senyawa nikotin, dalam hal ini isomer optik dari strukturnya menunjukkan perbedaan aktivitas. Pengaruh nitrogen sangat mempengaruhi aktivitas dari nikotin tesebut. Lalu, bagaimana apabila senyawa nitrogen tersebut diganti maka kadar racun dalam nikotin akan berkurang atau semakin bertambah? Jelaskan! (Vika Seputri_086)

2. Mengapa pada pembentukan alkaloid hanya melibatkan reaksi-reaksi sekunder saja, apakah pada reaksi primer alkaloid dapat terbentuk? (Risa Novalina_070)

3. Asam amino seperti prolin dan hidroksiprolin juga dianggap sebagai turunan dari pirolidin. Bahan organik ini dibuat dengan perlakuan 1,4-butanadiol dengan amonia di atas katalis oksida. Di antara beberapa penggunaan pyrrolidine, aplikasinya sebagai bahan penyusun dalam sintesis senyawa organik kompleks diyakini sebagai yang paling penting.  mengapa senyawa ini bekerja dalam sintesis dan juga penerapan nya bagaimana? (Erma Johar_031)

4. Dinyatakan bahwa alkaloid itu memiliki sifat basa, apakah pengaruh sifat basa yang dimilikinya?
   (Bella Veronica_095)

5. Pada materi alkaloid pirolidin terdapat arti dan kegunaan nya, pada alkaloid pirolidin sendiri terdapat sebuah kandungan, bagaimana kandungan yang terdapat di alkaloid pirolidin itu dan sebutkan asal pirolidin tersebut dan di jelaskan asalnya? (Mashita_083)

    

   Video diskusi permasalahan kelompok 1 dapat dilihat pada link dibawah ini :

   https://youtu.be/9_xESr9zn1M