SAR FLAVONOID TERPRENILASI PART II

Structure Activity Relationship (SAR)

    Flavonoid adalah sekelompok zat dengan berat molekul rendah berdasarkan inti 2-fenil-kromon. Mereka diebiosintesis dari turunan asam asetat / fenilalanin melalui jalur asam shikimat. Secara tradisional, flavonoid diklasifikasikan berdasarkan derajat oksidasi, annularitas cincin C, dan posisi sambungan cincin B. Flavon dan flavonol mengandung senyawa dalam jumlah terbesar, mewakili flavonoid arti sempit, yaitu kategori 2-benzo-γ-piron. Quercetin milik kelas flavonol, misalnya, paling sering dipelajari. Flavanon dan flavanonol memiliki ikatan C2 = C3 jenuh, dan sering hidup berdampingan dengan tanaman flavon dan flavonolsin yang relevan. Isoflavon, seperti daidzein, adalah zat 3-fenil-kromon. Sebagai prekursor utama biosintesis flavonoid, chalcones adalah isomer bukaan C cincin dari dihidroflavon, yang bertanggung jawab untuk penampilan warna tanaman. Karena tidak memiliki struktur khas flavonoid, auron adalah turunan cincin C ben-zofuran beranggota lima. Antosianidin adalah kelompok pigmen kromen penting untuk karakteristik warna tumbuhan, yang ada dalam bentuk ion. Flavanol adalah produk reduksi dari dihydroflavonols, terutama dengan flavan-3-ols yang tersebar luas di kerajaan tumbuhan, juga dikenal sebagai katekin. Namun, masih ada flavonoid lain tanpa kerangka C6 — C3 — C6, seperti biflavon, kromon furan, dan santon. Glikosida, dengan kategori, jumlah dan pola penghubung yang berbeda, mendominasi bentuk flavonoid yang ada. Situs glikosilasi yang disukai berhubungan dengan struktur aglikon.

 1. SAR Untuk Aktivitas Anti Virus / Bakteri

    Saat ini, flavonoid bioaktif telah diteliti untuk aktivitas anti-virus / bakteri yang poten. Misalnya, kegiatan terapeutik terhadap virus influenza, virus distemper anjing, virus hepatitis C, dan Escherichia coli, telah dikaitkan, sebagian besar, pada struktur kimiawi dalam pola metoksilasi tertentu, glikosilasi dan hidroksilasi. Bertahun-tahun, penelitian SAR terkait telah dicirikan dalam perspektif di luar negeri. Ikatan ganda C2 = C3 telah didokumentasikan dalam banyak kasus sebagai elemen dasar yang menguntungkan, yang telah diilustrasikan melalui hilangnya aktivitas penghambatan ekspresi domain quercetin. Dalam kasus hidroksilasi, gaya substitusi mengambil peran penting. Berkenaan dengan hidroksilasi cincin A, peran positif turunan 5- /7-hidroksil telah disarankan oleh enam potensi virus anti-H5N1 influenza A 5, kaleng-didat flavonoid 7-diOH, dan anti-manusia yang kurang kuat. fibroblast collagenasecatalytic domain (MMP1ca) efek daidzein dibandingkan querce-tin. Selain itu, aktivitas penghambatan MMP1ca yang lebih baik dari 3′-OH ampelopsin/5′-OH gallocatechin gallate dibandingkan todaidzein/epicatechin gallate menunjukkan kontribusi hidroksilasi di cincin B. Di antara yang lain, gugus katekol adalah bagian fungsional yang paling umum. Misalnya, aktivitas in-hibitory yang lebih baik dari quercetin daripada morin dalam penghambatan distempervirus anjing, telah memberikan pemikiran terapeutik yang menonjol untuk sintesis obat baru. Dalam aspek cincin C, kontribusi signifikan dari 3-OH telah diamati (quercetin vs luteolin). Selain lokasi, jumlah gugus hidroksil merupakan faktor lain yang mempengaruhi. Lebih banyak gugus hidroksil menghasilkan hidrofobisitas yang lebih rendah, yang menghalangi flavonoid untuk berparisi ke dalam membran biologis. Menariknya, kadang-kadang flavonoid kaya gugus hidroksil tertentu memang memiliki aktivitas yang lebih tinggi. Dampak hidrofobisitas dan delokalisasi elektronik pada kekuatan tugas hidroksilasi harus dipertimbangkan bersama-sama. Kelompok hidroksil aditif mungkin memberikan penurunan hidrofobisitas tetapi muatan C3 yang lebih tinggi yang merupakan indikator langsung untuk aktivitas farmakologis. Adapun metoksilasi, pengaruhnya terhadap peningkatan fluiditas membran berkorelasi besar dengan patopoiesia beberapa virus / bakteri, oleh karena itu penurunan aktivitas diperoleh. Pada kesempatan ini, dua polimetoksi flavonoid (PMFs) telah diamati untuk menunjukkan penurunan aktivitas anti-E. coli dibandingkan dengan aglikon terkait. Studi tentang Amorpha fruticoseL. flava-nones menguatkan percobaan sebelumnya bahwa penghambatan bakterineuraminidase dari senyawa 2 adalah 70 kali lipat lebih kuat dari pada senyawa 3 yang tidak termetilasi.

    Untuk glikosida flavonoid, efek anti-virus yang lebih besar telah dijelaskan dan dicontohkan oleh puerarin dan rutin/hesperidin sehubungan dengan daidzein dan quercetin, yang selanjutnya memberikan bukti yang menguntungkan untuk hubungan sakarida dengan aktivitas biologis yang lebih tinggi. Namun, satu kekurangan tentang faktor-faktor yang mempengaruhi struktural yang disebutkan di atas adalah tingkat peningkatan atau pengurangan tertentu tidak dicatat secara rinci. Penguraian SAR yang digunakan oleh flavonoid-flavonoid tertentu dalam konteks efek anti-virus/bakteri dapat menyebabkan skrining senyawa-senyawa yang optimal untuk terapi diet ataupun perawatan medis. 

2. SAR Untuk Aktivitas Anti Kanker

    Sejauh ini, mekanisme yang berbeda telah menyoroti peran flavonoid dalam terapi kanker, termasuk induksi apoptosis, penghambatan proteasome, penghambatan pensinyalan faktor nuklir, induksi diferensiasi, induksi penghentian siklus sel, interaksi reseptor, atau interaksi dengan enzim terkait karsinogenik. Selain itu, flavonoid dapat menunjukkan sitotoksisitas spesifik pada sel kanker, menyebabkan perhatian besar terfokus pada sitostatika berbasis flavonoid sebagai agen anti-kanker. Peran penting ikatan rangkap C2 = C3 berkontribusi pada planaritas molekuler dan konjugasi antara cincin C dan A/B, yang penting untuk penghambatan tumor yang kuat (apigenin vs naringenin). Dalam rangka untuk mengeksplorasi interaksi antara C2 = C3doublebond dan efek anti-kanker, garis sel tumor seperti sel kolonadenokarsinoma, dan sel kanker payudara MDA-MB-23, telah digunakan untuk analisis mendalam yang melibatkan ekspresi gen. Efek penghambatan tumor yang meningkat komparatif tentang 2, 3-dihidrokrioseriol dan dihidroisorhamnetin sehubungan dengan rekan-rekan tak jenuh selanjutnya dijelaskan secara rinci masing-masing sebesar 65% dan 82%. Selain itu, lebih besar in-hibisi akan terjadi dengan koeksistensi ketidakjenuhan C2 = C3 dan dua kelompok hidroksil cincin B. Terutama, banyak laporan telah memberikan bukti tentang pengaruh hidroksilasi pada modulasi tumor. Flavonoid terhidroksilasi spesifik memiliki aktivitas penghambatan yang lebih kuat pada sel kanker daripada rekan permetoksilasi. Peran kontribusif dari 6-OH dan 5, 7-diOH telah diungkapkan. Substitusi cincin B seperti bagian katekol dengan pengaruh vital telah diusulkan, dan substitusi gugus hidroksil tambahan di cincin B tidak mengubah aktivitas. Dalam kasus cincin C, 3-hidroksilasi telah dianggap sebagai bagian yang sangat menentukan untuk meningkatkan efek biologis (kuersetin vs kempferol). Apigenin, untuk contoh lain, kekurangan 3-OHmemiliki aktivitas antiproliferatif yang secara signifikan lebih rendah terima kasihempfe. Afinitas yang lebih tinggi antara situs pengikatan dan 3-OH telah diajukan lebih lanjut. Turunan flavonoid dari O-metilasi berkontribusi untuk meningkatkan aktivitas biologis, yang sering dikaitkan dengan polimetoksilasi A. Dari beberapa flavonoid Ougan yang diuji dalam studi perubahan morfologi sel, dua PMF cincin-A, nobiletin dan tangeretin, menunjukkan penghambatan proliferatif tertinggi, juga menunjukkan pentingnya posisi C-8 dalam aktivitas anti-proliferatif flavonoid. Selain itu, efek promosi anti-proliferatif dari gugus 3′-metoksi telah diungkapkan dari penghambatan nobiletin yang lebih tinggi daripada tangeretin. Sesuai dengan penelitian sebelumnya, glikosilasi tidak berkontribusi pada induksi diferensiasi sel. Efek pelemahan antiproliferatif dari goycosides flavonoid mungkin berasal dari pemblokiran sterik yang terlibat dalam masuknya sel dan ikatan reseptor.

    Apel (Malus sp., Rosaceae) memiliki kandungan “flavonoid” dalam jumlah yang besar. Flavonoid merupakan senyawa alami yang memiliki potensi sebagai antioksidan. Selain flavonoid, apel juga mengandung beberapa senyawa golongan polifenol dalam jumlah yang tinggi. Selain dimakan secara langsung, apel biasanya disajikan dalam bentuk jus. Dalam penelitian yang dilakukan oleh Schiavano et al., jus apel pelingo memiliki kemampuan yang baik dalam menghambat proliferasi sel kanker payudara. Apel tidak hanya bermanfaat pada bagian dagingnya saja, namun kulit apel juga memiliki manfaat yang tak kalah menarik. Di dalam kulit apel terdapat senyawa asam organik dengan nama 3-beta-trans-cinnamoyloxy-2-alpha hydroxyl-urs-12-en-28-oic acid. Senyawa asam organik yang terkandung dalam kulit apel tersebut terbukti memiliki aktivitas melawan sel kanker payudara dan sel tumor pada kelenjar susu.

3. SAR Untuk Aktivitas Neuropatologi Yang Bergantung Pada Usia

   Sehubungan dengan otak, ekstrak flavonoid atau monomer telah digunakan secara efektif, sehingga mencegah degenerasi saraf. Sebagai contoh, penghambatan kolinesterase dari ekstrak flavonoid empat belas spesies Salvia pada penyakit Alzheimer dieksplorasi. Secara historis bioaktivitas flavonoid terhadap neurodegenerasi dikaitkan dengan efek antioksidan klasik, namun, bukti yang muncul sekarang telah melampirkan pentingnya interaksi pada acetylcholinesterace (AChE) / butyrylcholinesterase (BChE), GABA-receptor, disfungsi mitokondria, jalur pensinyalan neuronal kritis dalam mengendalikan resistensi neuron terhadap oksidan neurotoksik dan mediator inflamasi, atau melalui chelation ion logam transisi. Untuk menggambarkan neuropatologi yang bergantung pada usia lebih dalam, struktur- cara stimulasi dependen fla-vonoid telah diteliti. Sebagai contoh dari hal ini, peran menguntungkan dari hidroksilasi cincin B telah disarankan pada sisi galangin, kaempferol dan myricetin, karena hanya dua yang terakhir ini yang secara signifikan dapat meningkatkan kemampuan belajar. Selain itu, mengingat perbedaan aktivitas pelindung saraf dari 10 flavonoid Rhusverniciflua Stokes, kontribusi positif dari 5-dehidroksilasi dan 3 ′, 4′-orto-dihidroksilasi di cincin B telah diusulkan. Seperti disebutkan di atas, tampaknya hidroksilasi mengambil peran penting. Lebih lanjut, sebuah studi tentang interaksi offlavonoid-PI3-kinase telah mengkonfirmasi lebih lanjut peran penting dari hidroksilasi cincin B. Pola hidroksilasi pada cincin B dan derajat tak jenuh C2 = C3 merupakan penyebab yang sangat besar. Dalam terang ini, tampak bahwa interaksi flavonoid dengan beberapa reseptor lain, hilirkinase atau jalur pensinyalan mungkin bergantung pada struktur, karena modulasi alosterik yang sangat sensitif telah diusulkan. Sementara itu, kemampuan mengikat talangin BChE yang 12 kali lebih tinggi dari AChE, telah mendukung sudut pandang yang lebih konkrit. Para peneliti akhirnya memilih galangin sebagai agen terapeutik yang berpotensi menjanjikan. Secara in vivo, dalam model kerusakan kognitif tikus yang diinduksi D-galaktosa, mekanisme kognitif lengkuas telah dibuktikan dalam perspektif perbaikan stres oksidatif, Na +, K + -ATPaseenhancement dan regulasi ERK Ekspresi jalur –CREB.

4. SAR Untuk Aktivitas Kardioprotektif

   Peran penting flavonoid dari kulit apel, cranberry, bawang, dan herbal, dalam pencegahan penyakit kardiovaskular, telah dilaporkan. Selain itu, bukti dari penelitian pada model manusia, hewan dan sel lebih lanjut menunjukkan kontribusi asupan flavonoid. Dalam studi cross-sectional baru-baru ini, asupan flavonoid makanan yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan profil lipid dalam kohort dari 1393 subjek di Cina. Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa bukti SAR seperti derajat perubahan spesifik telah dikumpulkan dari evaluasi efek flavonoide. pada faktor transkripsi eNOS Krüpple seperti faktor-2 ekspresi. Berdasarkan hasil, efek ketergantungan gen telah diberikan bahwa keberadaan ikatan ganda C2 = C3 menghasilkan struktur efisien ganda dalam hal ekspresi eNOS dan ET-1 (apigenin vs naringenin), substitusi pada posisi3 termasuk hidroksilasi atau glikosilasi dapat menurunkan eNOS / ET-1 ekspresi sebanyak 2 kali atau lebih (quercetin / rutin vs. luteolin), dan bagian 4-karbonil mengarah ke ekspresi gen lipat sekitar 1,35 (quercetin vs. epicatechin / catechin). Sementara itu, efek modifikasi distribusi elektronik oleh gugus fungsi karakteristik telah disarankan dalam kasus SAR. Lebih rinci, hasil dari studi SAR terhadap 12 flavo-noids dengan paraoxonase1 (rePON1) telah menekankan mekanisme 'pengikatan protein' yang disebabkan, setidaknya sebagian, untuk substitusi hidroksilasi yang berbeda, C2 = C3 ikatan rangkap dan gugus 4-karbonil di ring C. Karena C2 = C3 cincin ikatan rangkap C, interaksi PON1 lebih tinggi untuk flavon dan fla-vonol karena planaritas molekuler, yang dapat berkontribusi terhadap delokalisasi elektron antara cincin A dan B, oleh karena itu gugus 3-hidroksil dan atom oksigen 4-karbonil adalah koplanar. SAR diselidiki lebih dalam. Rupanya, untuk menetapkan relevansi diduga flavonoid untuk perlindungan kardiovaskular, perlu untuk mempelajari flavonoid kelas-sub yang berbeda dengan substitusi tipikal di atas penyelidikan mekanisme farmakologis.

5. SAR Untuk Aktivitas Anti Inflamasi

   Secara umum, peran utama flavonoid pada penyakit yang terlibat peradangan seperti leukemia, sepsis, asma, sklerosis, aterosklerosis, psoriasis, rinitis alergi, ileitis / kolitis, rheu-matoid arthritis, dll telah diusulkan. Oleh karena itu, beragam mediator inflamasi telah dipelajari termasuk protease plasma, prostaglandin, leukotrien, interleukin, interleukin, oksida nitrat, sitokin proinflamasi, kemokin, serta jalur pensinyalan relevansi. Secara bersama-sama, aktivitas anti-inflamasi flavonoid telah banyak diteliti, dan mekanisme spesifik yang terlibat mungkin tidak bersatu, yang menambah urgensi untuk mengeksplorasi kedalaman SAR. Secara umum, aspek struktural yang disukai untuk efek anti-inflamasi flavonoid dirangkum sebagai berikut: (a Ikatan rangkap C2 = C3 mungkin dikaitkan dengan planaritas molekul. Ketidakhadirannya menghasilkan rasio volume / permukaan yang lebih besar, karena diosmetin menunjukkan efek yang lebih kuat daripada hesperetin. (b) Pola hidroksilasi, seperti 3′-hidroksilasi (karena fisetin menunjukkan efek maksimal), 5-hidroksilasi dalam kasus isoflavon, terutama bagian cincin-ekol kucing cincin B, memberikan efek untuk menginduksi diferensiasi sel (apigenin vs chrysin). (c) Metoksilasi sangat meningkatkan sifat anti-inflamasi, mungkin melalui ionisasi gugus hidroksil dan penghambatan jalur pensinyalan NF-kB yang lebih jelas (O-metilasi chrysin). D C8double bond, C-butyrolactone moiety and5-acetic acid / lactone group telah diakui sebagai penanda possibletaxonomic dalam studi anti-inflamasi flavo-noids dari Cryptocarya chingii. Sebagai catatan, lebih banyak senyawa perlu evaluasi untuk menarik kesimpulan pasti tentang SAR dalam kaitannya dengan flavonoid.

6. SAR Untuk Aktivitas Anti Diabetes

   Diabetes mellitus (DM) adalah penyakit hyperglyce-mic kronis multifaktorial. Peran menguntungkan dari flavonoid dalam pengobatan DM terlihat jelas pada kemanjuran utama dalam hal komplikasi dan penurunan reaksi samping. Sejumlah penelitian sel, hewan dan epidemiologi mendukung aktivitas hipoglikemik flavonoid. Untuk flavonoid bayberry, efek anti-diabetes pada konsumsi glukosa telah diteliti dengan baik pada sel HepG2. Dalam Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional Korea 2007-2009, 4186 peserta Korea telah diberikan berbagai subkelas flavonoid, hubungan tersembunyi antara faktor risiko DM dan asupan flavonoid. Seperti DM, mekanisme anti-diabetes dari flavonoid telah diketahui dengan baik. . Selain itu, efek pada berbagai enzim dan target molekul / jalur pensinyalan, telah disebutkan. Oleh karena itu penting untuk menunjukkan SAR yang pasti untuk menjelaskan tindakan yang berbeda dari berbagai flavonoid. Oleh karena itu, sangat menarik bahwa chalcones ditemukan sebagai penghambat potensial a-glukosidase, yang merupakan target efektif pada rumahostasis glukosa. Phlorizin telah digunakan sebagai hibitor SGLT-1 klasik secara klinis, yang dapat menghubungkan gula ke situs glukosa dan mengikat aglikon, sehingga mempengaruhi pengikatan inhibitor. Menariknya, hidroksilasi dan planaritas pada posisi 7 di beberapa flavonoid memberikan kapasitas untuk aktivasi PPAR. Eksplorasi kemampuan anti-diabetes dari 44 flavonoid pada adipogenesis sel 3T3-L1 telah menunjukkan kontribusi positif dari metoksilasi dan hubungan terbalik antara hidroksilasi dan aktivitas anti-diabetes. Tidak seperti SAR umum mengenai hidroksilasi dan metoksilasi, substitusi glikosilasi terutama glukosilasi pada posisi 3, telah banyak dibuktikan. Dalam model sel aHepG2, perilaku hipoglikemik yang signifikan offlavonoid-3-glukosa telah diamati daripada rhamnose. Baru-baru ini, efek mengatur kadar glukosa darah dan meningkatkan fungsi sel pankreas dari quercetin-3-glukosida telah diamati dalam model KK-Aymice diabetes. Namun, mekanisme de-tailed C-3-Glu / Gly dalam mengatur glukosekonsumsi layak mendapatkan dukungan yang lebih meyakinkan. Yang penting, di antara hibrida anti-diabetes baru yang disintesis dari flavon 6- / 7-OH, senyawa 64 dan 65 dievaluasi sebagai yang paling kuat dengan substitusi hidrofobik yang besar pada cincin B serta gugus fungsi yang lebih kecil seperti atom atnitrogen tertbutil / isopropilamina. Secara kolektif, studi SAR yang relevan tentang flavonoid tetap sulit dipahami, membutuhkan untuk secara tepat menggambarkan interaksi fla-vonoid dengan target molekuler.

7. SAR Untuk Aktivitas Anti Oksidan

    Sejumlah penelitian telah menghubungkan efek nutrisi flavonoid di luar negeri dengan aktivitas anti-oksidan, dan sebagian besar uji kimia anti-oksidan disebabkan oleh mekanisme pembersihan radikal bebas. Namun, hasil tersebut seringkali ambigu dan tidak dapat dibandingkan berdasarkan spesies oksidan yang berbeda atau metode analisis yang diterapkan. Umumnya, mekanisme yang mendasari sifat antioksidantnya adalah pemindaian radikal bebas dan aktivitas pengkelat ion logam transisi. Karena aktivitas penurunan gugus hidroksil fenolik, flavonoid mampu mendonasikan hidrogen. Seiring dengan delokalisasi produk radikal fenoksi, flavonoid dapat melindungi dari berbagai kerusakan penyakit dariROS. Di sisi lain, flavonoid dapat mengkelat logam transisi yang mampu mendorong pembentukan radikal hidroksil dalam bentuk tereduksi berkat reaksi Fenton dalam kondisi abnormal. Selain itu, perhatian yang cukup besar telah difokuskan pada SAR untuk aktivitas antioksidan flavonoid. Dalam organisme larva ikan zebra, 15 flavo-noida yang tersedia secara komersial telah digunakan untuk menyaring senyawa oksigens radikal optimal dengan toksisitas yang lebih rendah serta aktivitas antioksidan yang lebih tinggi. Dalam contoh lain, dengan isoflavan menunjukkan kapasitas antioksidan tertinggi di antara flavonoid yang diuji, kontribusi gugus resorsinol di cincin A telah disorot. Hasil yang diperoleh adalah bukti yang jelas dari elemen struktural dasar untuk aktivitas anti-oksidan yang tersedia.

PERMASALAHAN

1. Apel (Malus sp., Rosaceae) memiliki kandungan flavonoid dalam jumlah yang besar. Selain flavonoid, apel juga mengandung beberapa senyawa golongan polifenol dalam jumlah yang tinggi. Bagaimana cara kerja senyawa flavonoid dan polifenol tersebut menghambat pertumbuhan sel kanker? (Vika Seputri_086) 
2. Dalam blog saya pada interkonversi  kalkon dan flavanoid dijelaskan bahwasanya adanya gugus hidroksil pada posisi 6’ dalam molekul kalkon atau pada posisi 5 dalam molekul flavanon memegang peranan yang sangat penting dalam reaksi. Mengapa hidroksil pada posisi tersebut sangat berperan penting? (Ermawati_002) 
3. Pada jenis flavonoid yaitu flavanon dikatakan bahwa flavanon dapat diubah menjadi flavon dan flavanol. Bagaimana caranya mengubah flavanon menjadi flavon dan flavanol? (Jony_098) 
4. Suatu kelompok mirip prenil, seperti kelompok isoprenil, geranyl dan farnesyl, memiliki pengaruh terhadap aktivitas sitotoksik senyawa induk. Apa yang menyebabkan hal tersebut ? (Denora_056) 
5. Flavonoid terprenilasi umumnya terkandung dalam tanaman keledang. Keledang dilaporkan memiliki senyawa flavonoid terprenilasi dari kerangka senyawa flavanon dan flavon.Berdasarkan literatur yang telah dilakukan, Artocarpus lanceifolius Roxb (tumbuhan keledang) dilaporkan memiliki aktivitas sitotoksik sel murine leukemia P388. Bagaimana kandungan aktivitas sitotoksik sel murine leukemia P-388 dan pengaruh struktur senyawa flavonoid terprenilasinya terhadap aktivitas sitotoksik pada tumbuhan keledang (Artocarpus lanceifolius Roxb)? (Dewi Mariana_029)

Video diskusi permasalahan kelompok 2 dapat dilihat pada link dibawah ini :  

https://youtu.be/WgqryHIzUj4